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Imunologia é o ramo da biologia que estuda o sistema imunitário (ou imunológico) de todos os organismos.[1] Ele lida, entre outras coisas, com o funcionamento fisiológico do sistema imune de um indivíduo no estado sadio ou n?o, mal funcionamento do sistema imune em casos de doen?as imunológicas (doen?as autoimunes, hipersensitividade, deficiência imune rejei??o pós enxerto); características físicas, químicas e fisiológicas dos componentes do sistema imune in vitro, in situ e in vivo. O ramo da imunologia que estuda a sua intera??o com o comportamento e o sistema neuroendócrino chama-se psiconeuroimunologia.
História
[editar | editar código fonte]O conceito de Imunologia foi criado pelo biólogo Elie Metchnikoff em 1882. Após espetar uma larva transparente de estrela-do-mar com o acúleo de uma roseira, Metchnikoff verificou um acumulo de células cercando a ponta afiada, 24 horas após a injúria. Uma resposta activa (inexistente naquela época - ver Teoria dos Humores) dos organismos foi ent?o proposta, baseada nas observa??es da Fagocitose (termo cunhado pelo próprio Metchnikoff). Esta atividade seria fundamental na manuten??o da integridade dos organismos, sendo que a defesa aparece como um fen?meno secundário.
A ideia de "balas mágicas" foi proposta pela primeira vez por Paul Ehrlich, que, no início do século XX, postulou que, se fosse possível um composto que visasse seletivamente um organismo causador de doen?as, ent?o uma toxina para esse organismo poderia ser entregue junto com o agente de seletividade. Ele e élie Metchnikoff receberam o Prêmio Nobel de 1908 em Fisiologia ou Medicina por este trabalho, que levou a um tratamento eficaz contra a sífilis em 1910.
Na década de 1970, o mieloma múltiplo do cancer de células B era conhecido. Entendeu-se que todas essas células B cancerosas produzem um único tipo de anticorpo (uma paraproteína ). Este foi utilizado para estudar a estrutura dos anticorpos, mas ainda n?o foi possível produzir anticorpos idênticos específicos para um determinado antígenio.[2]
Em 1975, Georges K?hler e César Milstein conseguiram fazer fus?es de linhas celulares de mieloma com células B para criar hibridomas que poderiam produzir anticorpos específicos para antígenos conhecidos e que fossem imortalizados. Eles dividiram o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina em 1984 pela descoberta.[3]
Em 1988 Greg Winter e sua equipe foram pioneiros nas técnicas para humanizar os anticorpos monoclonais, eliminando as rea??es que muitos anticorpos monoclonais causaram em alguns pacientes.
Em 2018 James P. Allison e Tasuku Honjo receberam o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina[4] por sua descoberta da terapia do cancer pela inibi??o da regula??o imunológica negativa, por meio de anticorpos monoclonais que impedem as liga??es inibitórias. Diversos anticorpos monoclonais foram ent?o produzidos para impedir o término da resposta inflamatória e prolongar o ataque ao cancer, como por exemplo a express?o PD1 da célula CD8+ que quando liga ao epítopo PD-L1 da célula, faz cessar o ataque da CD8+.
Conceito
[editar | editar código fonte]As células responsáveis pela imunidade s?o os linfócitos e os fagócitos. Os linfócitos podem apresentar-se como linfócitos T ou linfócitos B (estes s?o responsáveis pela produ??o de anticorpos), as células T citotóxicas (CD8) destroem células infectadas por vírus e os linfócitos T auxiliares (CD4) coordenam as respostas imunes. Além das defesas internas existem também defesas externas (Ex: pele – barreira física, ácidos gordos e comensais). As defesas externas s?o a primeira barreira contra muitos organismos agressores. No entanto, muitos conseguem penetrar, activando assim as defesas internas do organismo. O sistema imune pode sofrer um desequilíbrio que se apresenta como imunodeficiência, hipersensibilidade ou doen?a auto-imune.
As respostas imunes podem ser adaptativas ou inatas: as respostas adaptativas reagem melhor cada vez que encontram um determinado patógeno e a resposta inata, ao contrário da adaptativa, sempre dá a mesma resposta mesmo quando é exposta várias vezes ao patógeno. Os fagócitos coordenam as respostas inatas e os linfócitos coordenam as respostas imunes adaptativas.
Os principais componentes do sistema imune s?o as células T, células B, linfócitos grandes granulares (células NK), fagócitos mononucleares (monócitos), neutrófilos, eosinófilos, basófilos, mastócitos (denomina??o dos basófilos infundidos nos tecidos), plaquetas e células teciduais.
Os linfócitos T e B s?o responsáveis pelo reconhecimento específico dos antigénios. Cada célula B está geneticamente programada para codificar um receptor de superfície específico para um determinado antígeno, os linfócitos T constituem várias subpopula??es diferentes com uma variedade de fun??es.
As células citotóxicas reconhecem e destroem outras células que se tornaram infectadas. Essas células s?o: Ta1, Ta2, Tc e LGG. As células auxiliares que controlam a inflama??o s?o: basófilos, mastócitos e plaquetas. Os basófilos e mastócitos possuem granulosidades no seu citoplasma e uma série de mediadores que provocam inflama??o nos tecidos circundantes. As plaquetas também podem liberar mediadores inflamatórios quando activadas durante a trombogénese ou por complexos antígeno-anticorpo.
As moléculas envolvidas no desenvolvimento da resposta imune compreendem os anticorpos e as citosinas, produzidas pelos linfócitos, e uma ampla variedade de outras moléculas conhecidas como proteínas de fase aguda, porque as suas concentra??es séricas elevam-se rapidamente durante a infec??o. As moléculas que promovem a fagocitose s?o conhecidas como opsoninas.
O sistema complementar é um conjunto de aproximadamente 20 proteína séricacieínas séricas cuja principal fun??o é o controle do processo inflamatório. As proteínas deste sistema promovem a fagocitose, controlam a inflama??o e interagem com os anticorpos na resposta imune.
As citosinas s?o moléculas diversas que fornecem sinais para os linfócitos, fagócitos e outras células do organismo. Todas as citosinas s?o proteínas ou péptidos, algumas contendo glicoproteínas.
Os principais grupos de citosinas s?o: interferons (IFNs) (limitam a propaga??o de certas infec??es virais), interleucinas (ILs) (a maioria delas está envolvida na indu??o de divis?o e diferencia??o de outras células), fatores estimuladores de colónias (CSFs) (divis?o e diferencia??o das células-tronco na medula óssea e dos precursores dos leucócitos sanguíneos), quimiocinas (direcciona a movimenta??o das células pelo organismo) e outras citosinas (s?o particularmente importantes nas reac??es inflamatórias e citotóxicas).
Anticorpos
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Ver artigo principal: Anticorpos.Os anticorpos s?o glicoproteínas produzidas quando a célula-mestra reconhece a presen?a de um antígeno. Essa, um linfócito, é um tipo de leucócito dividido em dois grupos que ir?o variar de acordo com a necessidade ou n?o da passagem pelo timo para a matura??o.
Linfoide, bilobado e esponjoso, o timo é um órg?o situado acima do cora??o e logo atrás do esterno. Os linfócitos T precisam passar pelo timo e n?o formam anticorpos, mas atuam na imunidade celular. Os linfócitos B, por sua vez, n?o precisam passar pelo timo, e s?o responsáveis pela produ??o dos anticorpos conhecidos como circulantes, responsáveis pela imunidade humoral.
As moléculas de anticorpos tem a forma de um Y e s?o constituídas de quatro cadeias de aminoácidos, sendo duas delas leves e curtas, e duas pesadas e longas, que s?o unidas por pontes dissulfídicas.
A sequência de aminoácidos de um anticorpo é igual em todos eles, sendo variável somente em uma parte que irá determinar a especificidade desse anticorpo, representando ainda a regi?o de combina??o com os antígenos.
Quando formado, o linfócito, mesmo imaturo, já apresenta os anticorpos específicos e, ao encontrar o antígeno específico para os anticorpos, ambos se unem. Neste processo, o linfócito é ativado e passa pela divis?o e diferencia??o.
O linfócito é, ent?o, multiplicado produzindo os plasmócitos e as células de memória. Enquanto os primeiros produzem os anticorpos circulantes, os últimos s?o responsáveis por circular secretando anticorpos.
Os principais anticorpos produzidos no corpo humano s?o:
- IgG: anticorpo mais abundante do plasma, o único capaz de atravessar a placenta, neutraliza??o de toxinas, predomina nas respostas secundárias. (Anticorpo de memória);
- IgA: presente na lágrima, na saliva, nas secre??es do trato digestivo, respiratório e urogenital, assim como no leite materno;
- IgM: é o primeiro anticorpo a ser produzido, sendo muito importante na neutraliza??o de agentes infecciosos, resposta imuno aguda (primária);
- IgE: participa da defesa contra parasitas, especialmente contra helmintos, sendo responsável também pelo desencadeamento de alergias;
- IgD: anticorpo menos abundante do plasma, tem suas fun??es pouco conhecidas.
Anticorpos monoclonais
Em 1975, Georges Kohler e Cesar Milstein planejaram um método para a prepara??o do anticorpo monoclonal (Ac mo) ou Monoclonal antibodies (mab or moAb), através da fus?o da célula B ativada normal produtora de anticorpo com uma célula do mieloma (uma célula b plasmática cancerosa). Neste evento, produziram uma célula híbrida (hibridoma), que possuía as propriedades de crescimento imortal da célula do mieloma e secretava o Ac produzido pela célula B.
Os clones resultantes das células do hibridoma que secretam grandes quantidades de Ac mo podem ser indefinidamente cultivadas. Os hibridomas de células B s?o produzidos utilizando polietilenoglicol (PEG) para fusionar as células do mieloma com as células B de animais que foram imunizados com o Ag, através do qual se deseja produzir os anticorpos. As células do mieloma contribuem para o crescimento imortal das células fusionadas, e as células B contribuem com a informa??o genética para a síntese do Ac específico de interesse.
Os Ac mo s?o muito úteis como reagentes para diagnóstico, exames de imagem e procedimentos terapêuticos na clínica médica. Para diagnóstico, podem ser utilizados na detec??o de gravidez, diagnóstico de numerosos microrganismos patogênicos, medidas de níveis sanguíneos de várias drogas, tipagem sanguínea, tipagem de antígenos de histocompatibilidade, caracteriza??o fenotípica de diversos tipos celulares e detec??o de antígenos produzidos por determinados tumores. Por exemplo, para esse propósito, Ac mo radiomarcados podem ser utilizados in vivo na detec??o ou localiza??o de antígenos tumorais, permitindo diagnósticos precoces de alguns tumores primários ou metastáticos nos pacientes. Na imunoterapia, o Ac mo específico para um determinado Ag tumoral de superfície, acoplado com um quimio ou radioterápico, pode ser potente agente terapêutico.
Antígenos
[editar | editar código fonte] Ver artigo principal: Antígenos.Os antígenos s?o as substancias que estimulam a produ??o dos anticorpos e, além disso, que reagem especificamente com eles.
Essa substancia pode ser uma proteína, um polissacarídeo ou um complexo que contenha as duas substancias citadas. Os antígenos, normalmente, s?o os vírus, as bactérias, substancias presentes na saliva de insetos inoculadas por suas picadas, ou ainda por por??es de alimentos que n?o s?o totalmente digeridas. O reconhecimento do antígeno é a base principal de todas as respostas imunes adaptativas. O ponto essencial a ser considerado com rela??o ao antígeno é que a estrutura é a for?a iniciadora e condutora de todas as respostas imunes. O sistema imune evoluiu com a finalidade de reconhecer os antígenos e destruir e eliminar a sua fonte. Quando o antígeno é eliminado, o sistema imune é desligado.
A sele??o clonal envolve a prolifera??o de células que reconhecem um antígeno específico. Quando um antígeno se liga às poucas células que podem reconhecê-lo, estas s?o rapidamente induzidas a proliferar e em poucos dias existirá uma quantidade suficiente delas para elaborar uma resposta imune adequada.
Quando os antígenos s?o macromoléculas estas possuem regi?es específicas de liga??o ao antígeno denominadas de determinantes antigênicos ou epítopos. A maioria dos linfócitos T reconhecem antígenos peptídicos que est?o ligados e s?o apresentados pelas moléculas do complexo de Histocompatibilidade maior (MHC). Os linfócitos B usam os anticorpos ligados à membrana para reconhecer uma ampla variedade de antígenos, incluindo proteínas, polissacarídeos, lipídios.
Os antígenos podem ser reconhecidas pelas células T, células B ou ambas através de receptores representados por anticorpo ou TCR (receptor de célula T) particular.
- Antígeno completo ou imunógeno: é capaz de ativar uma resposta imune;
- Antígeno incompleto: n?o é capaz de ativar uma resposta imune.
Antígenos T-independentes.
S?o aqueles que possuem a capacidade de estimular células B a produzirem anticorpos sem a necessidade da ativa??o da célula T auxiliar, que normalmente dá o segundo sinal para a deflagra??o da resposta imune (o primeiro sinal é dado pelo antígeno). Em geral s?o polímeros com numerosos determinantes antigênicos repetidos e n?o produzem memória imunológica.
Intera??o antígeno-anticorpo
Os antígenos possuem estruturas químicas que favorecem a complementaridade com o anticorpo, através de liga??es n?o-covalentes. Essas intera??es s?o semelhantes ao que acontece com rea??es envolvendo enzimas. Portanto s?o reversíveis e possuem afinidades diferentes com diversas substancias. Como um anticorpo pode se relacionar com antígenos com afinidades diversas, ele pode ligar-se com um que n?o seja o seu antígeno de melhor complementariedade através de liga??es mais fracas com regi?es semelhantes, mas n?o idênticas, àquele que o induziu. Essa liga??o é chamada de rea??o cruzada.
Superantígenos
Normalmente um antígeno T-dependente é capaz de ativar apenas uma pequena fra??o de células T (ativa??o monoclonal ou oligoclonal). Porém, existem alguns antígenos que podem ativar vários clones de células T. Esses antígenos capazes de fazer uma ativa??o policlonal s?o chamados de superantígenos. Eles ligam-se fora da fenda de liga??o do MHC e à cadeia β do TCR e respondem de modo forte. Essa superestimula??o é responsável pela sele??o negativa de alguns tipos de células T no Timo.
Outras Defini??es
[editar | editar código fonte]Diferentes sistemas efectores est?o disponíveis para controlar a enorme diversidade de patogenes.
Neutraliza??o - os anticorpos podem combater os patogenes simplesmente por se ligarem a eles;
Fagocitose – internaliza??o do material estranho, que sofre uma endocitose no fagossomo;
Rea??es citotóxicas – s?o direcionadas contra células muito grandes para sofrerem fagocitose. As células de defesa direccionam os seus granulos para a célula-alvo, as células-alvo ser?o lesadas em suas membranas externas pela perfurina. Algumas células citotóxicas também podem sinalizar para as células-alvo que ent?o iniciam um processo de autodestrui??o, conhecido como apoptose.
O processo de migra??o celular é controlado pelas quimiocinas na superfície do endotélio das vénulas dos tecidos inflamados. As quimiocinas activam as células circulantes promovendo a sua liga??o ao endotélio e iniciando a migra??o dos leucócitos através deste.
Quando o sistema imune se defronta com um patogene extracelular o seu objectivo é destruí-lo e neutralizar os seus produtos. Nas respostas intracelulares, os linfócitos T destroem a célula infectada ou determinam que a própria célula parasitada destrua o parasita por si própria.
O princípio da vacina??o está baseado em dois elementos fundamentais da resposta imune adaptativa: memória e especificidade. O objectivo no desenvolvimento da vacina é alterar o patogene ou as suas toxinas de tal modo que eles se tornem inócuos sem perderem a antigenicidade.
O sistema imune pode sofrer um desequilíbrio, esta falência do sistema imune pode ocasionar:
Imunodeficiência - resposta imune ineficiente;
Hipersensibilidade - resposta imune exagerada; Doen?as auto-imunes – reac??o inadequada aos antigénios autólogos.
Inflama??o - Termo utilizado para referir-se à série de eventos que acompanham uma resposta imune e apresentam diversas características, incluindo edema local, eritema (devido à dilata??o capilar), dor e calor. Essas características constituem a consequência coletiva da libera??o de citocinas, quimiocinas e aminas vasoativas dos macrófagos e mastócitos em resposta ao encontro inicial com um patógeno. Os subprodutos da ativa??o do complemento também contribuem para a resposta inflamatória, promovendo a quimiotaxia dos neutrófilos, bem como a ativa??o dos mastócitos. Todos esses mediadores inflamatórios ajudam a recrutar os neutrófilos e as proteínas plasmáticas ao local de infec??o, induzindo vasodilata??o dos vasos sanguíneos próximos ao local de infec??o e atuando como fatores quimiotáticos para os neutrófilos do sangue circulante. As células e o líquido adicionais que se acumulam no local de uma infec??o (e que contribuem para o edema observado), o aumento da vermelhid?o da pele na área e a hipersensibilidade associada constituem a rea??o inflamatória clássica.[5]
Ver também
[editar | editar código fonte]Referências
- ↑ Charles A Janeway; Jr, Paul Travers, Mark Walport, and Mark J Shlomchik (2001). Immunobiology, 5th edition (em inglês). Nova Iorque: Garland Science. ISBN 0-8153-3642-X
- ↑ Tansey EM, Catterall PP (Jul 1994). ?Monoclonal antibodies: a witness seminar in contemporary medical history?. Med. Hist. 38 (3): 322–7. PMC 1036884
. PMID 7934322. doi:10.1017/s0025727300036632
- ↑ Marks LV, A Healthcare Revolution in the Making: The Story of César Milstein and Monoclonal Antibodies: Making monoclonal antibodies
- ↑ Altmann, Daniel M. (2018). ?A Nobel Prize-worthy pursuit: cancer immunology and harnessing immunity to tumour neoantigens?. Immunology (em inglês). 155 (3): 283–284. ISSN 1365-2567. doi:10.1111/imm.13008
- ↑ Delves, Peter J (2018). Fundamentos de imunologia. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan. 2 páginas
